内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌姐妹们的主要治疗手段，贯穿于早期和复发转移乳腺癌治疗的全过程。激素受体阳性的乳腺癌具体包括HR阳性HER-2阳性以及HR阳性HER-2阴性乳腺癌。 乳腺癌的内分泌治疗现状如何呢？ 内分泌治疗不仅可以降低早期乳腺癌的复发风险，还可以延长患者的无进展生存期。它可以减少雌激素的生成或干扰雌激素与肿瘤细胞上的受体结合，通过让肿瘤生长的“土地”由肥沃变为贫瘠，从而抑制肿瘤的生长和转移，而且对免疫力的影响较小。因此，内分泌治疗不良反应轻微，对患者生活质量影响较小，在HR阳性乳腺癌的治疗中占据非常重要的地位。 尽管大多数早期雌激素受体阳性的乳腺癌姐妹们对内分泌治疗高度敏感，但随着临床用药的增加，部分患者还是会产生耐药的情况。 什么是内分泌治疗的耐药呢？ 耐药就是药物治疗已经无法达到预期的效果，疾病出现了复发的情况，或者在原来的基础上进一步向不好的方向发展。简单说，就是药物没效果了或者效果越来越差了，疾病进展了。 内分泌治疗为什么会出现耐药的情况呢？ 雌激素受体基因突变 内分泌治疗的原理是阻断雌激素受体（ER）的作用，因为ER可以发出促进肿瘤细胞增殖的信号。然而，狡猾的肿瘤细胞内的ER会“升级换代”！ESR1基因突变会引起ER活性的提高和ER表达的上调，肿瘤细胞的ER不与雌激素结合也可以不断地释放促增殖信号。我们所熟知的芳香化酶抑制剂（AI）就是通过减少体内雌激素合成起作用的，如果ER发挥作用不再依赖雌激素，可想而知芳香化酶抑制剂的作用就会大打折扣！ 信号通路的异常激活 细胞内的信号网络错综复杂，除了让ER“升级换代”，狡猾的肿瘤细胞还会在ER被阻断后，通过放大其他促进增殖的信号，让自己继续增殖。比如通过PI3K/AKT/mTOR通路的激活可以降低ER对雌激素的依赖性，进而导致内分泌治疗的耐药。这些可以被肿瘤细胞利用的促增殖信号可以被看作ER的“帮凶”。 其他原因 内分泌治疗出现耐药的原因比较复杂，除了以上可能的原因外，还可能与患者个体差异有关，一些患者存在药物代谢酶的异常，无法代谢内分泌治疗药物，从而影响治疗效果。还有一些患者存在表观遗传修饰的异常，进而使得内分泌治疗耐药。 一旦出现内分泌治疗耐药的情况该怎么办呢？ 一种类型的内分泌药物耐药后，可考虑采用不同作用机制的药物交替使用，或能打破耐药局面。如果是雌激素竞争抑制剂（Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬、托瑞米芬）耐药，可选择雌激素受体抑制剂（氟维司群）进行治疗，还可以改用芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）或联合卵巢去势药物（戈舍瑞林）进行治疗。具体可更换的药物包括： 更换CDK4/6抑制剂 CDK4/6抑制剂能与多种内分泌药物联合使用，不仅能逆转耐药局面，并且无论是未经过内分泌治疗的患者还是既往已经过多线治疗的患者，都能从中获益。当一种CDK4/6抑制剂耐药了，我们可以通过更换另一种来重新获得疗效。 雌激素受体抑制剂 作为目前唯一的雌激素受体下调剂，氟维司群有着良好的临床疗效，尤其是ESR1基因突变的患者，SoFEA试验证明了氟维司群能有效延长这部分患者的生存时间，打破耐药困境。 mTOR抑制剂 常用药物有依维莫司等。FDA已批准依维莫司与芳香酶抑制剂依西美坦联合用药，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者。依维莫司作为mTOR抑制剂，已被证明可以显著延长患有这种特定基因亚型的晚期乳腺癌患者的无进展生存期[1]。 ADC类药物 ADC类药物在乳腺癌的应用中也逐渐崭露头角，2023年ASCO年会上公布的DESTINY-Breast04研究和TROPiCS-02研究中，T-DXd和戈沙妥珠单抗都对HR+的患者展现了良好的疗效[2,3]。 HDAC抑制剂 常见HDAC抑制剂包括西达本胺等。在2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部江泽飞教授、王涛教授团队带来的一项临床研究显示，我国自主研发的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺及CDK4/6抑制剂达尔西利，与内分泌的三药联合方案，是HR+/HER2-乳腺癌经CDK4/6抑制剂治疗失败后的一种可选治疗策略。 化疗药 当肿瘤呈现快速进展的态势时，内分泌治疗可能难以迅速有效地控制病情。相比之下，化疗手段能够更为迅速地杀灭肿瘤细胞，进而显著缓解患者的症状并有效延长其生存期。 AKT抑制剂 根据2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）中展示的结果来看，经过CDK4/6i治疗的晚期HR+/HER2-的乳腺癌患者使用AKT抑制剂治疗获益显著。 总之，在乳腺癌的内分泌治疗过程中，我们应该全面考虑患者的耐药情况，以及患者的肿瘤特性、身体和心理状态。只有全面评估各方面的情况，才能制定最合适的治疗和用药方案。相信随着临床医疗的发展，对乳腺癌的治疗将越来越精准，越来越有效！ 参考文献（向上滑动阅览） [1]Nye L, Khan SA: Everolimus for Estrogen Receptor-negative Breast Cancer Prevention: A Journey Begun? Cancer Prev Res (Phila) 2022, 15(12):787-789. [2]Ivanova M, Porta FM, D'Ercole M, Pescia C, Sajjadi E, Cursano G, De Camilli E, Pala O, Mazzarol G, Venetis K et al: Standardized pathology report for HER2 testing in compliance with 2023 ASCO/CAP updates and 2023 ESMO consensus statements on HER2-low breast cancer. Virchows Arch 2024, 484(1):3-14. [3]Rugo HS, Bardia A, Marmé F, Cortés J, Schmid P, Loirat D, Trédan O, Ciruelos E, Dalenc F, Gómez Pardo P et al: Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023, 402(10411):1423-1433. [4]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, Dalenc F, Cortes J, Gomez Moreno HL, Hu X, Jhaveri K, Krivorotko P, Loibl S et al: Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023, 388(22):2058-2070.
